print_label | resize_label

BRCA-тестирование – исследование, необходимое
для выявления BRCA-ассоциированного рака
и повышенного риска развития рака молочной
железы и яичников

О генах BRCA

Гены BRCA1 и BRCA2 BRCA – [читается «биэрсиэй» или «брака»], сокращение от BReast CAncer susceptibility risk относятся к генам-супрессорам опухолей1: в своём нормальном состоянии они участвуют в восстановлении ДНК после повреждений, поддерживая геномную стабильность и предотвращая накопление генетических ошибок, которые могут привести клетку на путь опухолевого перерождения. Эти гены есть у каждого человека в двух экземплярах: один наследуется от матери, другой – от отца. Если клетка теряет функциональность генов BRCA, что приводит к сбою контроля клеточного деления и перерождению клетки в злокачественную, что приводит к сбою контроля клеточного деления и перерождению клетки в злокачественную. Наиболее чувствительны к потере функции генов BRCA клетки молочной железы и яичников2,3,4.

Структура генов BRCA

BRCA1 и BRCA2 – довольно крупные гены5:

BRCA1
находится в хромосоме 17
24 экзона «Экзон-инстронная структура и некоторые частые мутации гена BRCA1»
5592 пар нуклеотидов Фосфорные эфиры нуклеозидов; мономеры дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
1863 аминокислотных остатков Остатки аминокислот; мономеры полипептидов. в кодируемом белке

BRCA2
находится в хромосоме 13
27 экзонов «Экзон-инстронная структура и некоторые частые мутации гена BRCA2»
10257 пар нуклеотидов
3418 аминокислотных остатков в кодируемом белке

 

Мутации, приводящие к повышенному риску рака молочной железы и яичников, могут встречаться в любой части гена: в экзонах Экзоны – это части гена, которые транскрибируются и отражаются в зрелой мРНК. Большинство экзонов кодируют аминокислотную последовательность белка (т.е. являются кодирующими). , а также на стыке кодирующих и некодирующих В этих областях находятся последовательности, ответственные за сплайсинг – вырезание интронов (последовательностей нуклеотидов, которые удаляются в процессе сплайсинга во время созревания мРНК) из мРНК при формировании зрелой мРНК. Мутации в этих областях могут нарушать сплайсинг и нарушать формирование функциональной мРНК. областей6.

Мутации генов BRCA

Мутации Мутация – изменение нуклеотидной последовательности ДНК. генов BRCA различны по своей природе и последствиям для их носителя.
Из более чем 9000 мутаций7, обнаруживаемых в генах BRCA, большинство не оказывают значительного влияния на вероятность развития рака. Мутации, которые оказывают негативное влияние на здоровье своего носителя, в русскоязычной литературе принято называть «патогенными». Согласно опубликованным рекомендациям8, принято выделять пять классов мутаций в зависимости от того, какова вероятность их патогенности:

Класс Описание (англ) Описание (рус) Вероятность
патогенности
5 Definitely Pathogenic Несомненно патогенная >0.99
4 Likely Pathogenic Вероятно патогенная 0.95–0.99
3 Uncertain Неясного клинического значения 0.05–0.949
2 Likely Not Pathogenic or of Little Clinical Significance Вероятно непатогенная или низкого клинического значения 0.001–0.049
1 Not Pathogenic or of No Clinical Significance Непатогенная или не имеющая клинического значения <0.001

Лабораториям, выполняющим анализы на мутации генов BRCA, рекомендуется отражать в отчёте об исследовании только мутации 5 и 4 классов.

По своей природе9 большинство мутаций генов BRCA относят к точечным, небольшим делециям/инсерциям, крупным делециям/инсерциям

Наследуемые крупные перестройки в генах BRCA1 и BRCA210

Рис. 1. Носители мутаций в гене BRCA112 Рис. 2. Носители мутаций в гене BRCA212 Методы детекции различных по природе мутаций - различны. Также на практике выделяют герминальные11 (наследственные) и соматические (ненаследственные) «NB! Герминальные мутации обнаруживаются во всех клетках организма, а соматические – только в клетках опухоли» мутации BRCA.

Герминальная мутация обнаруживается во всех клетках тела; она наследуется от одного из родителей или возникает de novo на самых ранних этапах эмбрионального развития своего носителя. Носители герминальных мутаций BRCA имеют повышенный риск развития рака молочной железы, яичников и некоторых других форм рака (например, поджелудочной железы и простаты). У заболевших одним из этих видов рака сохраняется повышенная вероятность развития другого рака: например, сначала развивается рак молочной железы, а спустя какое-то время независимо развивается рак яичников. Герминальная мутация BRCA передается детям с вероятностью 50%.

В результате соматических мутаций функциональность BRCA теряется только в одной клетке тела: эта клетка может стать раковой и дать начало опухоли. В этом случае мутация BRCA будет выявляться только в материале опухоли, но не в крови или других тканях организма. Соматические мутации не могут передаваться потомству. Когда рак вызван соматической мутаций BRCA, вероятность возникновения других видов рака у пациента – не выше, чем у других людей - неносителей мутации в гене BRCA.

Развитие BRCA-ассоциированного рака при наличии герминальной мутации

Развитие BRCA-ассоциированного рака по механизму возникновения соматической мутации

Здоровая клетка, не несет мутаций в генах BRCA.

Клетка, несущая мутацию в одной из двух копий гена BRCA. За счет наличия второй (неповрежденной) копии гена клетка не испытывает дефицита функции BRCA.

Клетка, в которой обе копии гена BRCA – мутантные. Клетка может дать начало опухоли.

При выполнении анализа9, направленного на выявление мутаций генов BRCA, спектр выявляемых мутаций зависит от используемого для анализа биологического материала и применяемых методов.

Для пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников в Российской Федерации действует Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики онкологических заболеваний в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), позволяющая провести бесплатный анализ на мутации генов BRCA.

Литература

  1. Welcsh PL, King MC. Hum Mol Genet 2001;10:705–13
  2. Balmaña J, et al. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi31–4. 
  3. Rhiem K, et al. Breast Cancer Res 2012;14:R156. 
  4. Tai YC, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:1811–4.
  5. EMQN best practice guidelines. Available at: http://www.emqn.org/emqn/digitalAssets/0/232_EMQNBRCAguidelines0908.pdf. Last accessed July 2017.
  6. Fackenthal JD et al. Nat Rev Cancer. 2007 Dec;7(12):937-48.
  7. BRCA Mutation Database [Электронный ресурс] URL: http://arup.utah.edu/database/BRCA/ (доступ 28 сентября 2017)
  8. Plon ES et al. Sequence variant classification and reporting: recommendations for improving the interpretation of cancer susceptibility genetic test results. Hum Mutat. 2008 Nov; 29(11): 1282–1291.
  9. EMQN best practice guidelines. Available at: http://www.emqn.org/emqn/digitalAssets/0/232_EMQNBRCAguidelines0908.pdf. Last accessed July 2017.
  10. Walsh T et al. JAMA. 2006;295:1379-1388
  11. Romero I, Bast RC. Endocrinology 2012;153:1593–602.
  12. Roger L.Milne et al. Clin Cancer Res 2008;14(9) May 1, 2008 

OTH_RU-3120_19/10/2017